1. Klimatické zmeny:Epocha neskorého miocénu a začiatku pliocénu, približne pred 5,3 až 2,6 miliónmi rokov, zaznamenala výrazné klimatické zmeny. Ochladzovanie teplôt oceánov a zmeny vzorcov oceánskej cirkulácie ovplyvnili distribúciu a množstvo koristi megalodonov, ako sú veľké morské cicavce a ryby.
2. Konkurencia a dravosť:Výskyt a diverzifikácia iných veľkých morských predátorov vrátane косатки, veľkých bielych žralokov (Carcharodon carcharias) a iných vyhynutých druhov žralokov môže zvýšiť konkurenciu o zdroje potravy a loviská. Niektorí vedci navyše naznačujú, že косатки mohli loviť mladé megalodony, čo prispelo k poklesu ich populácie.
3. Zmeny v populáciách koristi:Zmeny v početnosti a diverzite druhov koristi mohli mať kaskádový vplyv na zásobovanie megalodonom potravou. Napríklad pokles niektorých populácií veľrýb v dôsledku faktorov súvisiacich s klímou alebo zvýšená predácia inými morskými predátormi by mohla znížiť dostupnosť potravy pre megalodony.
4. Strata biotopov:Zmeny v morskej hladine a pobrežných prostrediach počas epoch neskorého miocénu a začiatku pliocénu mohli mať za následok stratu vhodných biotopov pre megalodony, najmä oblasti chovu a škôlok. To mohlo ešte viac znížiť ich reprodukčnú úspešnosť a mieru prežitia.
5. Genetické faktory:Niektorí výskumníci naznačujú, že veľká veľkosť a špecializované stravovacie návyky megalodona mohli spôsobiť, že je zraniteľný voči genetickým mutáciám a znižuje prispôsobivosť meniacim sa podmienkam prostredia. To mohlo obmedziť schopnosť druhu vyvíjať sa a prežiť tvárou v tvár meniacim sa výzvam.
Je dôležité poznamenať, že tieto faktory pravdepodobne pôsobili skôr v kombinácii, než aby bol za vyhynutie megalodonu zodpovedný iba jeden faktor. Presné mechanizmy a relatívne príspevky každého faktora zostávajú predmetom prebiehajúceho vedeckého výskumu a diskusií.