Skoré kenozoické obdobie, vrátane paleocénu a eocénu, bolo kritickým obdobím v evolúcii cicavcov. Bol svedkom vzostupu rôznych veľkých skupín cicavcov, čo znamenalo dramatickú diverzifikáciu veľkosti cicavcov a ekologických úloh. Niektoré z prvých veľkých cicavcov, ktoré sa objavili v tomto období, zahŕňali:
1. Kondylarty: Boli to bylinožravé zvieratá považované za predkov neskorším rôznorodým skupinám kopytníkov, ako sú kone, ošípané a hrochy.
2. Uintatheres: Veľké bylinožravce známe svojimi výraznými trojrohými lebkami pripomínajúcimi nosorožce.
3. Brontotheres: Obrovské bylinožravce príbuzné koňom, ale mohutnejšie, rozoznateľné podľa veľkých rohov na ňufáku.
4. Andrewsarchus: Jeden z najväčších zaznamenaných mäsožravých cicavcov v histórii, veľkosťou porovnateľný s malým slonom.
5. Basilosaurus: Cicavec podobný veľrybe, ktorý prekvital v starovekých oceánoch a predchádzal vývoju moderných veľrýb, ako sú delfíny a veľryby.
Cenozoická éra bola významná pre evolúciu cicavcov s rôznymi veľkými cicavcami, ktorí zaujali rôzne ekologické výklenky, ktoré sa uvoľnili vyhynutím mnohých druhov dinosaurov na konci kriedového obdobia.