Veľké rohové sovy sa zvyčajne hniezdia na veľkých stromoch, ako sú duby alebo sykamores v blízkosti otvorených polí alebo lúk. Stavia si svoje hniezda vo vidličkách veľkých vetiev pomocou paličiek a vetvičiek lemovaných machom, listami a perím. Hniezdo sú zvyčajne veľké a objemné, priemer asi 2 až 3 stopy a hlboké 1-2 stopy.